金属<italic style="font-style: italic">β</italic>-内酰胺酶及其抑制剂的研究进展

童谣; 薛津晶; 王恒; 田丽芝; 周永林; 王建锋

doi:10.20176/j.cnki.nxdz.20260707

Chinese

您当前的位置：

首页 >

文章列表页 >

金属β-内酰胺酶及其抑制剂的研究进展

“生命科学——微生物研究”专栏 | 更新时间：2026-08-07

- 金属β-内酰胺酶及其抑制剂的研究进展
- Research Progress on Metallo-β-Lactamases and Their Inhibitors
- 宁夏大学学报(自然科学版中英文) 2026年47卷第4期页码：338-355
- 作者机构：
  
  1.吉林大学动物医学学院，吉林长春 130062
  2.宁夏大学西部特色生物资源保护与利用教育部重点实验室，宁夏银川 750021
  3.宁夏大学生命科学学院，宁夏银川 750021
- 作者简介：
  
  童谣（2004—），女，硕士研究生，主要从事细菌耐药性防控研究，（电子信箱）17863573233@163.com。
  王建锋（1987—），男，教授，博士，主要从事兽医药理学与毒理学研究，（电子信箱）wjf927@126.com。
- 基金信息：
  
  宁夏自然科学基金资助项目(2025AAC050040);国家自然科学基金资助项目(32560874);宁夏青年科技托举人才培养项目
- DOI：10.20176/j.cnki.nxdz.20260707
  中图分类号：
- 收稿：2026-03-02，
  
  网络首发：2026-07-13，
  
  纸质出版：2026-07-15
- 稿件说明：
移动端阅览
童谣，薛津晶，王恒，等.金属β-内酰胺酶及其抑制剂的研究进展［J］.宁夏大学学报（自然科学版中英文），2026，47（4）：338-355.

TONG Yao,XUE Jinjing,WANG Heng,et al.Research Progress on Metallo-β-Lactamases and Their Inhibitors[J].Journal of Ningxia University (Natural Science Edition in Chinese and English),2026,47(4):338-355.
童谣，薛津晶，王恒，等.金属β-内酰胺酶及其抑制剂的研究进展［J］.宁夏大学学报（自然科学版中英文），2026，47（4）：338-355. DOI： 10.20176/j.cnki.nxdz.20260707.

TONG Yao,XUE Jinjing,WANG Heng,et al.Research Progress on Metallo-β-Lactamases and Their Inhibitors[J].Journal of Ningxia University (Natural Science Edition in Chinese and English),2026,47(4):338-355. DOI： 10.20176/j.cnki.nxdz.20260707.

摘要

金属β-内酰胺酶（MBLs）可介导革兰阴性菌对碳青霉烯类抗生素耐药，其全球广泛传播严重威胁临床抗感染治疗，目前尚无获批临床应用的MBLs抑制剂，新型抑制剂研发具有迫切的现实需求。论文系统归纳MBLs的分型、各亚型的结构特征及催化机制，基于MBLs活性位点层级结构，结合抑制剂不同作用模式，全面梳理现有MBLs抑制剂的研究进展，厘清了抑制剂从单一靶向催化核心位点，到双功能、广谱型抑制剂的迭代发展脉络。研究表明，基于MBLs结构特征的靶向设计是研发高效、高特异性抑制剂的核心思路，靶向酶活性中心、关键氨基酸残基共价修饰和特定区域别构与结构调控的多元化抑制策略，为破解细菌耐药难题提供了全新研究方向。同时指出，未来需深入解析MBLs结构与功能的关联机制，结合新型研发技术突破现有研发瓶颈，加速高效MBLs抑制剂的临床转化。旨在为新型MBLs靶向抑制剂的研发提供系统的理论参考，也为临床多重耐药菌感染的治疗提供科学依据。

Abstract

Metallo-

-lactamases （MBLs） mediate resistance to carbapenem antibiotics in Gram-negative bacteria， and their widespread dissemination poses a serious threat to clinical anti-infective therapy. Currently， no MBL inhibitor has been approved for clinical use， highlighting the urgent need to develop novel inhibitors. This review systematically summarizes the classification， structural characteristics， and catalytic mechanisms of MBL subtypes. Based on the hierarchical structure of MBL active sites and the distinct modes of inhibitor action， we comprehensively examine recent advances in MBL inhibitors development and clarify the evolutionary trajectory from inhibitors targeting a single catalytic core sites to bifunctional and broad-spectrum inhibitors. Structure-based rational design is identified as a central strategy to develop high-efficiency and high-specificity MBL inhibitors. Moreover， diversified inhibitory strategies targeting the enzymatic active center， key amino acid residues， and allosteric sites provide new avenues for overcoming b

acterial antimicrobial resistance. Future studies should further elucidate the relationship between MBL structure and function， integrate emerging drug-development technologies， overcome current research bottlenecks， and accelerate the clinical translation of potent MBL inhibitors. This review aims to provide a systematic theoretical reference for the development of novel MBL inhibitors and a scientific basis for the treatment of infections caused by multidrug-resistant bacteria.

关键词

Keywords

references

Cui Xiangyi ， Lü Yuhong ， Yue Changwu . Development and research progress of anti-drug resistant bacteria drugs ［J］. Infection and Drug Resistance ， 2021 ， 14 ： 5575 - 5593 .

Baquero F ， Cantón R ， Pérez-Cobas A E ， et al . Antechodynamics and antechokinetics： Dynamics and kinetics of antibiotic resistance biomolecules ［J/OL］. Biomolecules ， 2025 ， 15 （ 6 ）： 823 . https：//doi/org/10.3390/ biom15060823 https://doi/org/10.3390/biom15060823 .

王佳庆，李曦，徐冬艳 . 产气克雷伯菌分子流行病学及耐药机制研究进展［J］. 中国抗生素杂志， 2026 ， 51 （ 2 ）： 155 - 163 .

Fatima N ， Khalid S ， Rasool N ， et al . Approachable synthetic methodologies for second-generation β -lactamase inhibitors： A review ［J/OL］. Pharmaceuticals ， 2024 ， 17 （ 9 ）： 1108 . https：//doi/org/10.3390/ph17091108 https://doi/org/10.3390/ph17091108 .

王万存，周应勋，吴占攀，等 . 金属 β -内酰胺酶抑制剂研究进展［J］. 药学学报， 2026 ， 61 （ 3 ）： 727 - 737 .

Khan S ， Ali A ， Khan A U . Structural and functional insight of new Delhi metallo β -lactamase-1 variants ［J］. Future Medicinal Chemistry ， 2018 ， 10 （ 2 ）： 221 - 229 .

Lence E ， González-Bello C . Molecular basis of bicyclic boronate β -lactam ase inhibitors of ultrabroad efficacy-insights from molecular dynamics simulation studies ［J/OL］. Frontiers in Microbiology ， 2021 ， 12 ： 721826 . https：//doi/org/ 10.3389/fmicb.2021. 721826 https://doi/org/10.3389/fmicb.2021.721826 .

Si Zhangyong ， Pethe K ， Chan-Park M B . Chemical basis of combination therapy to combat antibiotic resistance ［J］. JACS Au ， 2023 ， 3 （ 2 ）： 276 - 292 .

Aurilio C ， Sansone P ， Barbarisi M ， et al . Mechanisms of action of carbapenem resistance ［J/OL］. Antibiotics ， 2022 ， 11 （ 3 ）： 421 . https：//doi/org/10.3390/antibiotics11030421 https://doi/org/10.3390/antibiotics11030421 .

Bebrone C . Metallo- β -lactamases （classification， activity， genetic organization， structure， zinc coordination） and their superfamily ［J］. Biochemical Pharmacology ， 2007 ， 74 （ 12 ）： 1686 - 1701 .

Garau G ， García-Sáez I ， Bebrone C ， et al . Update of the standard numbering scheme for class B beta-lactamases ［J］. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ， 2004 ， 48 （ 7 ）： 2347 - 2349 .

Ullah J H ， Walsh T R ， Taylor I A ， et al . The crystal structure of the L1 metallo- β -lactamase from Stenotrophomonas maltophilia at 1.7 Å resolution ［J］. Journal of Molecular Biology ， 1998 ， 284 （ 1 ）： 125 - 136 .

Carfi A ， Pares S ， Duée E ， et al . The 3-D structure of a zinc metallo-beta-lactamase from Bacillus cereus reveals a new type of protein fold ［J］. The EMBO Journal ， 1995 ， 14 （ 20 ）： 4914 - 4921 .

Crowder M W ， Spencer J ， Vila A J . Metallo- β -lactamases： Novel weaponry for antibiotic resistance in bacteria ［J］. Accounts of Chemical Research ， 2006 ， 39 （ 10 ）： 721 - 728 .

Kang Sujin ， Kim D H ， Lee B J . Metallo- β -lactamase inhibitors： A continuing challenge for combating antibiotic resistance ［J/OL］. Biophysical Chemistry ， 2024 ， 309 ：

107228 . https：//doi/org/10.1016/j.bpc.2024.107228 https://doi/org/10.1016/j.bpc.2024.107228 .

Hidalgo-Tenorio C ， Bou G ， Oliver A ， et al . The challenge of treating infections caused by metallo- β -lactamase- producing gram-negative bacteria： A narrative review ［J］. Drugs ， 2024 ， 84 （ 12 ）： 1519 - 1539 .

Nahar L ， Hagiya H ， Gotoh K ， et al . New Delhi metallo-beta-lactamase inhibitors： A systematic scoping review ［J/OL］. Journal of Clinical Medicine ， 2024 ， 13 （ 14 ）： 4199 . https：//doi/org/10.3390/jcm13144199 https://doi/org/10.3390/jcm13144199 .

Watanabe M ， Iyobe S ， Inoue M ， et al . Transferable imipenem resistance in Pseudomonas aeruginosa ［J］. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ， 1991 ， 35 （ 1 ）： 147 - 151 .

Naas T ， Oueslati S ， Bonnin R A ， et al . Beta-lactamase database （BLDB）： Structure and function ［J］. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry ， 2017 ， 32 （ 1 ）： 917 - 919 .

Lauretti L ， Riccio M L ， Mazzariol A ， et al . Cloning and characterization of bla VIM ， a new integron-borne metallo-beta-lactamase gene from a Pseudomonas aeruginosa clinical isolate ［J］. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ， 1999 ， 43 （ 7 ）： 1584 - 1590 .

Thomas C A ， Cheng Zishuo ， Bethel C R ， et al . The directed evolution of NDM-1 ［J/OL］. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ， 2023 ， 67 （ 11 ）： e0071423 . https：//doi/org/10.1128/aac.00714-23 https://doi/org/10.1128/aac.00714-23 .

Qin Yingcheng ， Peng Yuan ， Duan Xiaonü ， et al . Characterization of bla AFM-1 -positive carbapenem-resistant strains isolated in Guangzhou， China ［J/OL］. Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials ， 2023 ， 22 （ 1 ）： 40 . https：//doi/org/10.1186/s12941-023-00592-0 https://doi/org/10.1186/s12941-023-00592-0 .

Dhiman P ， Patwa A ， Narayanan A B ， et al . Disarming superbugs： New frontiers in inhibiti ng NDM-1 and other clinically relevant metallo- β -lactamases ［J/OL］. European Journal of Medicinal Chemistry ， 2026 ， 301 ： 118220 . https：//doi/org/10.1016/j.ejmech.2025. 118220 https://doi/org/10.1016/j.ejmech.2025.118220 .

Chen Yahua ， Succi J ， Tenover F C ， et al . β -lactamase genes of the penicillin-susceptible Bacillus anthracis Sterne strain ［J］. Journal of Bacteriology ， 2003 ， 185 （ 3 ）： 823 - 830 .

Bellais S ， Léotard S ， Poirel L ， et al . Molecular characterization of a carbapenem-hydrolyzing β -lactamase from Chryseobacterium （ Flavobacterium ） indologenes ［J］. FEMS Microbiology Letters ， 1999 ， 171 （ 2 ）： 127 - 132 .

Naas T ， Bellais S ， Nordmann P . Molecular and biochemical characterization of a carbapenem-hydrolysing beta-lactamase from Flavobacterium johnsoniae ［J］. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy ， 2003 ， 51 （ 2 ）： 267 - 273 .

Hernandez Valladares M ， Kiefer M ， Heinz U ， et al . Kinetic and spectroscopic characterization of native and metal-substituted β -lactamase from Aeromonas hydrophila AE036 ［J］. FEBS Letters ， 2000 ， 467 （ 2/3 ）： 221 - 225 .

Bush K ， Bradford P A . Epidemiology of β -lactamase-producing pathogens ［J/OL］. Clinical Microbiology Reviews ， 2020 ， 33 （ 2 ）： e00047-19 . https：//doi/org/10.1128/CMR.00047-19 https://doi/org/10.1128/CMR.00047-19 .

Walsh T R ， Hall L ， Assinder S J ， et al . Sequence analysis of the L1 metallo- β -lactamase from Xanthomonas maltophilia ［J］. Biochimica et Biophysica Acta （BBA）-Gene Structure and Expression ， 1994 ， 1218 （ 2 ）： 199 - 201 .

Bellais S ， Aubert D ， Naas T ， et al . Molecular and biochemical heterogeneity of class B carbapenem-hydrolyzing β -lactamases in Chryseobacterium meningosepticum ［J］. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ， 2000 ， 44 （ 7 ）： 1878 - 1886 .

Stoczko M ， Frère J M ， Rossolini G M ， et al . Postgenomic scan of metallo- β -lactamase homologues in rhizobacteria： Identification and characterization of BJP-1， a subclass B3 ortholog from Bradyrhizobium japonicum ［J］. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ， 2006 ， 50 （ 6 ）： 1973 - 1981 .

Stoczko M ， Frère J M ， Rossolini G M ， et al . Functional diversity among metallo- β -lactamases： Characterization of the CAR-1 enzyme of Erwinia carotovora ［J］. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ， 2008 ， 52 （ 7 ）： 2473 - 2479 .

Grigorenko V G ， Khrenova M G ， Andreeva I P ， et al . Drug repurposing of the unithiol： Inhibition of metallo- β -lactamases for the treatment of carbapenem-resistant gram-negative bacterial infections ［J/OL］. International Journal of Molecular Sciences ， 2022 ， 23 （ 3 ）： 1834 . https：//doi/org/10.3390/ijms23031834 https://doi/org/10.3390/ijms23031834 .

Bahr G ， González L J ， Vila A J . Metallo- β -lactamases in the age of multidrug resistance： From structure and mechanism to evolution， dissemination， and inhibitor design ［J］. Chemical Reviews ， 2021 ， 121 （ 13 ）： 7957 - 8094 .

Ramesh P ， Saravanan G ， Malarkodi V ， et al . In Silico discovery of natural inhibitors against New Delhi Metallo- β -Lactamase-1： A step towards combating superbug resistance ［J］. Chemical Methodologies ， 2025 ， 9 （ 10 ）： 981 - 993 .

Krco S ， Davis S J ， Joshi P ， et al . Structure， function， and evolution of metallo- β -lactamases from the B3 subgroup-emerging targets to combat antibiotic resistance ［J/OL］. Frontiers in Chemistry ， 2023 ， 11 ： 1196073 . https：//doi/org/10.3389/fchem.2023. 1196073 https://doi/org/10.3389/fchem.2023.1196073 .

Moali C ， Anne C ， Lamotte-Brasseur J ， et al . Analysis of the importance of the metallo- β -lactamase active site loop in substrate binding and catalysis ［J］. Chemistry & Biology ， 2003 ， 10 （ 4 ）： 319 - 329 .

Fabiane S M ， Sohi M K ， Wan T ， et al . Crystal structure of the zinc-dependent β -lactamase from Bacillus cereus at 1.9 Å resolution： Binuclear active site with features of a mononuclear enzyme ［J］. Biochemistry ， 1998 ， 37 （ 36 ）： 12404 - 12411 .

刘韧 . 产NDM-1鲍曼不动杆菌的分子流行病学特征及其对锌螯合的耐受机制研究［D］. 南昌：南昌大学， 2025 ： 48 - 91 .

King D T ， Worrall L J ， Gruninger R ， et al . New Delhi metallo- β -lactamase： Structural insights into β -lactam recognition and inhibition ［J］. Journal of the American Chemical Society ， 2012 ， 134 （ 28 ）： 11362 - 11365 .

Garau G ， Bebrone C ， Anne C ， et al . A metallo- β -lactamase enzyme in action： Crystal structures of the monozinc carbapenemase CphA and its complex with biapenem ［J］. Journal of Molecular Biology ， 2005 ， 345 （ 4 ）： 785 - 795 .

Mojica M F ， Rossi M A ， Vila A J ， et al . The urgent need for metallo- β -lactamase inhibitors： An unattended global threat ［J］. The Lancet Infectious Diseases ， 2022 ， 22 （ 1 ）： e28 - e34 .

Yun Y ， Han Sangjun ， Park Y S ， et al . Structural insights for core scaffold and substrate specificity of B1， B2， and B3 metallo- β -lactamases ［J/OL］. Frontiers in Microbiology ， 2021 ， 12 ： 752535 . https：//doi/org/10.3389/fmicb.2021.752535 https://doi/org/10.3389/fmicb.2021.752535 .

Breece R M ， Hu Zhenxin ， Bennett B ， et al . Motion of the zinc ions in catalysis by a dizinc metallo- β -lactamase ［J］. Journal of the American Chemical Society ， 2009 ， 131 （ 33 ）： 11642 - 11643 .

Meini M R ， Llarrull L I ， Vila A J . Overcoming differences： The catalytic mechanism of metallo- β -lactamases ［J］. FEBS Letters ， 2015 ， 589 （ 22 ）： 3419 - 3432 .

Sharma N P ， Hajdin C ， Chandrasekar S ， et al . Mechanistic studies on the mononuclear ZnⅡ-containing metallo- β - lactamase ImiS from Aeromonas sobria ［J］. Biochemistry ， 2006 ， 45 （ 35 ）： 10729 - 10738 .

Gulyás K V ， Zhou Liping ， Salamonsen D ， et al . Dynamically chiral phosphonic acid-type metallo- β -lactamase inhibitors ［J/OL］. Communications Chemistry ， 2025 ， 8 ： 119 . https：//doi/org/10.1038/s42004-025-01510-5 https://doi/org/10.1038/s42004-025-01510-5 .

Leroux P ， Bornet C ， Bolla J M ， et al . Challenges of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae in the development of new β -lactamase inhibitors and antibiotics ［J/OL］. Antibiotics ， 2025 ， 14 （ 6 ）： 587 . https：//doi/org/10.3390/antibiotics14060587 https://doi/org/10.3390/antibiotics14060587 .

Bounaga S ， Laws A P ， Galleni M ， et al . The mechanism of catalysis and the inhibition of the Bacillus cereus zinc-dependent beta-lactamase ［J］. The Biochemical Journal ， 1998 ， 331 （ Pt 3 ）： 703 - 711 .

Tripathi R ， Nair N N . Mechanism of meropenem hydrolysis by new Delhi metallo β -lactamase ［J］. ACS Catalysis ， 2015 ， 5 （ 4 ）： 2577 - 2586 .

Bebrone C ， Delbrück H ， Kupper M B ， et al . The structure of the dizinc subclass B2 metallo- β -lactamase CphA reveals that the second inhibitory zinc ion binds in the histidine site ［J］. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ， 2009 ， 53 （ 10 ）： 4464 - 4471 .

Zhang Yanhong ， Liang Zhenyang ， Wang Shuai ， et al . Cross-subclass metallo- β -lactamase inhibitors： From structural and catalytic commonalities guiding design ［J/OL］. European Journal of Medicinal Chemistry ， 2025 ， 289 ： 117479 . https：//doi/org/10.1016/ j.ejmech.2025.117479 https://doi/org/10.1016/j.ejmech.2025.117479 .

Hassan L ， Syed M A ， Lu Binghuai ， et al . Role of mobilome in carbapenem resistance ［J/OL］. Antibiotics ， 2026 ， 15 （ 6 ）： 542 . https：//doi/org/10.3390/antibiotics15060542 https://doi/org/10.3390/antibiotics15060542 .

杜军，李敏，崔景荣，等 . 产超广谱 β -内酰胺酶的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的检测及耐药性分析［J］. 宁夏大学学报（自然科学版）， 2008 ， 29 （ 2 ）： 169 - 171 .

Macesic N ， Harris P N A ， Mo Yin ， et al . Carbapenemases： Epidemiology， detection and management in a changing global landscape ［J/OL］. JAC-Antimicrobial Resistance ， 2026 ， 8 （ 3 ）： dlag099 . https：//doi/org/10.1093/jacamr/dlag099 https://doi/org/10.1093/jacamr/dlag099 .

Acman M ， Wang Ruobing ， van Dorp L ， et al . Role of mobile genetic elements in the global dissemination of the carbapenem resistance gene bla NDM ［J/OL］. Nature Communications ， 2022 ， 13 ： 1131 . https：//doi/org/10.1038/s41467-022-28819-2 https://doi/org/10.1038/s41467-022-28819-2 .

Lu Tingyin ， Wu Shaojie ， Chu Yuefei ， et al . Outer membrane vesicles transmit bla NDM-5 and package metallo- β - lactamases to promote antibiotic resistance in Escherichia coli ［J/OL］. The Journal of Antimicrobial Chemotherapy ， 2026 ， 81 （ 4 ）： dkag123 . https：//doi/org/10.1093/jac/dkag123 https://doi/org/10.1093/jac/dkag123 .

毕菁，陈雯杰，田靓，等 . 上海市医疗机构ST11型耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌分子流行病学特征与高毒力进化研究［J］. 中国感染控制杂志， 2025 ， 24 （ 8 ）： 1075 - 1082 .

Cabal A ， Hörtenhuber A ， Salaheddin Y ， et al . Three prolonged outbreaks of metallo- β -lactamase-producing Pseudomonas aeruginosa in an Upper Austrian hospital ， 2017 — 2023 ［J/OL］. Microbiology Spectrum ， 2024 ， 12 （ 10 ）： e00740-24 . https：//doi/org/10.1128/spectrum.00740-24 https://doi/org/10.1128/spectrum.00740-24 .

Grabein B ， Arhin F F ， Daikos G L ， et al . Navigating the current treatment landscape of metallo- β -lactamase-producing gram-negative infections： What are the limitations ［J］. Infectious Diseases and Therapy ， 2024 ， 13 （ 11 ）： 2423 - 2447 .

Al-Agamy M H ， El-Mahdy T S ， Radwan H H ， et al . Cooccurrence of NDM-1 ， ESBL， RmtC， AAC（6'）-ib， and QnrB in clonally related Klebsiella pneumoniae isolates together with coexistence of CMY-4 and AAC（6'）-ib in Enterobacter cloacae isolates from Saudi Arabia［J/OL］. BioMed Research International ， 2019 ， 2019 ： 6736897 . https：//doi/org/ 10.1155/2019/6736897 https://doi/org/10.1155/2019/6736897 .

Le Terrier C ， Drusin S I ， Nordmann P ， et al . The emerging concern of IMP variants being resistant to the only IMP-type metallo- β -lactamase inhibitor， xeruborbactam ［J/OL］. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ， 2025 ， 69 （ 7 ）： e0029725 . https：//doi/org/10.1128/aac.00297-25 https://doi/org/10.1128/aac.00297-25 .

Tehrani K H M E ， Martin N I . Thiol-containing metallo- β -lactamase inhibitors resensitize resistant gram-negative bacteria to meropenem ［J］. ACS Infectious Diseases ， 2017 ， 3 （ 10 ）： 711 - 717 .

Kondratieva A ， Palica K ， Frøhlich C ， et al . Fluorinated captopril analogues inhibit metallo- β -lactamases and facilitate structure determination of NDM-1 binding pose ［J/OL］. European Journal of Medicinal Chemistry ， 2024 ， 266 ： 116140 . https：//doi/org/10.1016/j.ejmech.2024.116140 https://doi/org/10.1016/j.ejmech.2024.116140 .

Davies D T ， Leiris S ， Sprynski N ， et al . ANT2681： SAR studies leading to the identification of a metallo- β -lactamase inhibitor with potential for clinical use in combination with meropenem for the treatment of infections caused by NDM-producing Enterobacteriaceae ［J］. ACS Infectious Diseases ， 2020 ， 6 （ 9 ）： 2419 - 2430 .

Liu Bin ， Trout R E L ， Chu Guohua ， et al . Discovery of taniborbactam （VNRX-5133）： A broad-spectrum serine- and metallo- β -lactamase inhibitor for carbapenem-resistant bacterial infections ［J］. Journal of Medicinal Chemistry ， 2020 ， 63 （ 6 ）： 2789 - 2801 .

Hecker S J ， Reddy K R ， Lomovskaya O ， et al . Discovery of cyclic boronic acid QPX7728， an ultrabroad-spectrum inhibitor of serine and metallo- β -lactamases ［J］. Journal of Medicinal Chemistry ， 2020 ， 63 （ 14 ）： 7491 - 7507 .

Palica K ， Deufel F ， Skagseth S ， et al . α -aminophosphonate inhibitors of metallo- β -lactamases NDM-1 and VIM-2 ［J］. RSC Medicinal Chemistry ， 2023 ， 14 （ 11 ）： 2277 - 2300 .

朱开容 . 2-氨基噻唑-4-羧酸类金属 β -内酰胺酶抑制剂的设计、构效关系、复合物结构及逆转碳青霉烯耐药活性研究［D］. 成都：四川大学， 2023 ： 21 - 84 .

Meng Wanli ， Liu Chenyu ， Wu Guangxin ， et al . Design， synthesis and antibacterial activity evaluation of ebselen derivatives in NDM-1 producing bacteria ［J］. RSC Medicinal Chemistry ， 2024 ， 15 （ 6 ）： 1959 - 1972 .

Chen Cheng ， Yang Kewu ， Wu Linyu ， et al . Disulfiram as a potent metallo- β -lactamase inhibitor with dual functional mechanisms ［J］. Chemical Communications ， 2020 ， 56 （ 18 ）： 2755 - 2758 .

Kang Pengwei ， Su Jianpeng ， Sun Leyun ， et al . 3-Bromopyruvate as a potent covalently reversible inhibitor of New Delhi metallo- β -lactamase-1 （NDM-1）［J/OL］. European Journal of Pharmaceutical Sciences ， 2020 ， 142 ： 105161 . https：//doi/org/10.1016/j.ejps. 2019.105161 https://doi/org/10.1016/j.ejps.2019.105161 .

Chen Cheng ， Sun Leyun ， Gao Han ， et al . Identification of cisplatin and palladium（II） complexes as potent metallo- β -lactamase inhibitors for targeting carbapenem-resistant Enterobacteriaceae ［J］. ACS Infectious Diseases ， 2020 ， 6 （ 5 ）： 975 - 985 .

Hovd R R ， Kaupang Å ， Rongved P ， et al . APC24-7， a covalent combination of boronic acid and Chelator moieties， restores β -lactam efficiency against metallo- β -lactamase-producers ［J/OL］. mSphere ， 2025 ， 10 （ 12 ）： e0041825 . https：//doi/org/ 10.1128/ msphere.00418-25 https://doi/org/10.1128/msphere.00418-25 .

Liang Yaowen ， Huang Manna ， Zhu Xinhai ， et al . A synergistic-available and high-potent New Delhi metallo- β - lactamase-1 （NDM-1） covalent inhibitor by the modification of naturally occurring 3-formyl chromone ［J/OL］. Bioorganic Chemistry ， 2025 ， 164 ： 108902 . https：//doi/org/10.1016/j.bioorg. 2025.108902 https://doi/org/10.1016/j.bioorg.2025.108902 .

Ben Abderrazek R ， Hamdi E ， Piccirilli A ， et al . Camel-derived nanobodies as potent inhibitors of new Delhi metallo- β -lactamase-1 enzyme ［J/OL］. Molecules ， 2024 ， 29 （ 7 ）： 1431 . https：//doi/org/10.3390/ molecules29071431 https://doi/org/10.3390/molecules29071431 .

Li Xiaohui ， Wang Qian ， Zheng Ji ， et al . PHT 427 as an effective New Delhi metallo- β - lactamase-1 （NDM-1） inhibitor restored the susceptibility of meropenem against Enterobacteriaceae producing NDM-1 ［J/OL］. Frontiers in Microbiology ， 2023 ， 14 ： 1168052 . https：//doi/org/10.3389/fmicb.2023.1168052 https://doi/org/10.3389/fmicb.2023.1168052 .

Shungube M ， Reddy N ， Ghazi T ， et al . Development and in vitro evaluation of 1， 4， 7-triazacyclononane-coupled β -lactams against metallo- β -lactamase producing bacteria ［J］. RSC Advances ， 2025 ， 15 （ 29 ）： 23427 - 23440 .

Peters B K ， Reddy N ， Shungube M ， et al . In vitro and in vivo development of a β -lactam-metallo- β -lactamase inhibitor： Targeting carbapenem-resistant enterobacterales ［J］. ACS Infectious Diseases ， 2023 ， 9 （ 3 ）： 486 - 496 .

Shafaei A ， Khan M S S ， Aisha A F A ， et al . Flavonoids-rich Orthosiphon stamineus extract as new candidate for angiotensin Ⅰ-converting enzyme inhibition： A molecular docking study ［J/OL］. Molecules ， 2016 ， 21 （ 11 ）： 1500 . https：//doi/org/10.3390/molecules21111500 https://doi/org/10.3390/molecules21111500 .

Nagulapalli Venkata K C ， Ellebrecht M ， Tripathi S K . Efforts towards the inhibitor design for New Delhi metallo-beta-lactamase （NDM-1）［J/OL］. European Journal of Medicinal Chemistry ， 2021 ， 225 ： 113747 . https：//doi/org/ 10.1016/j.ejmech. 2021.113747 https://doi/org/10.1016/j.ejmech.2021.113747 .

Ma Guixing ， Wang Shanshan ， Wu Kebin ， et al . Structure-guided optimization of D -captopril for discovery of potent NDM-1 inhibitors ［J/OL］. Bioorganic & Medicinal Chemistry ， 2021 ， 29 ： 115902 . https：//doi/org/10.1016/j.bmc.2020.115902 https://doi/org/10.1016/j.bmc.2020.115902 .

Vázquez-Ucha J C ， Arca-Suárez J ， Bou G ， et al . New carbapenemase inhibitors： Clearing the way for the β -lactams ［J/OL］. International Journal of Molecular Sciences ， 2020 ， 21 （ 23 ）： 9308 . https：//doi/org/10.3390/ijms21239308 https://doi/org/10.3390/ijms21239308 .

周应勋，王万存，欧慧萍，等 . 具有SBLs和MBLs双重抑制活性的吡咯烷衍生物设计合成及逆转耐药菌活性研究［J］. 药学学报， 2025 ， 60 （ 9 ）： 2837 - 2848 .

Jackson A C ， Pinter T B J ， Talley D C ， et al . Benzimidazole and benzoxazole zinc chelators as inhibitors of metallo- β -lactamase NDM-1 ［J］. ChemMedChem ， 2021 ， 16 （ 4 ）： 654 - 661 .

King A M ， Reid-Yu S A ， Wang Wenliang ， et al . Aspergillomarasmine A overcomes metallo- β -lactamase antibiotic resistance ［J］. Nature ， 2014 ， 510 （ 7506 ）： 503 - 506 .

苏荟琳 . 咪唑-2-羧酸类金属 β -内酰胺酶抑制剂的进一步结构优化研究［D］. 成都：西华大学， 2022 ： 21 - 33 .

朱致熹，张洁琳，陈依军 . 螯合剂类金属 β -内酰胺酶抑制剂的研究进展［J］. 中国药科大学学报， 2022 ， 53 （ 4 ）： 410 - 422 .

肖建敏 . 新型荧光头孢菌素及巯基唑类金属 β -内酰胺酶抑制剂的合成、表征及抗菌活性研究［D］. 西安：西北大学， 2013 ： 69 - 95 .

丁浩胜 . 基于铃木反应与点击化学合成磷酸类金属 β -内酰胺酶抑制剂及初步活性研究［D］. 成都：四川大学， 2021 ： 31 - 48 .

李根，朱开容，郭丽 . 金属酶活性位点对比法发现新的金属 β -内酰胺酶抑制剂［J］. 华西药学杂志， 2021 ， 36 （ 5 ）： 501 - 504 .

胡建平，左柯，万华 . 新德里金属- β -内酰胺酶-1的结构、催化机理及其抑制剂研究进展［J］. 成都大学学报（自然科学版）， 2017 ， 36 （ 2 ）： 115 - 124 .

Chen Cheng ， Yang Kewu . Structure-based design of covalent inhibitors targeting metallo- β -lactamases ［J/OL］. European Journal of Medicinal Chemistry ， 2020 ， 203 ： 112573 . https：//doi/org/10.1016/j.ejmech. 2020.112573 https://doi/org/10.1016/j.ejmech.2020.112573 .

Baillie T A . Targeted covalent inhibitors for drug design ［J］. Angewandte Chemie （International Ed in English）， 2016 ， 55 （ 43 ）： 13408 - 13421 .

Chen Cheng ， Xiang Yang ， Yang Kewu ， et al . A protein structure-guided covalent scaffold selectively targets the B1 and B2 subclass metallo- β -lactamases ［J］. Chemical Communications ， 2018 ， 54 （ 38 ）： 4802 - 4805 .

Thomas P W ， Cammarata M ， Brodbelt J S ， et al . Inside cover： Covalent inhibition of new Delhi metallo- β -lactamase-1 （NDM-1） by cefaclor （ChemBioChem 17/2014）［J/OL］. ChemBioChem ， 2014 ， 15 （ 17 ）： 2474 . https：//doi/org/10.1002/cbic.201490059 https://doi/org/10.1002/cbic.201490059 .

Ma Youzhen ， Liang Yongxi ， Guo Menglu ， et al . Strategic design of lysine-targeted irreversible covalent NDM-1 inhibitors ［J/OL］. Chinese Chemical Letters ， 2023 ， 34 （ 7 ）： 108072 . https：//doi/org/10.1016/j.cclet.2022.108072 https://doi/org/10.1016/j.cclet.2022.108072 .

Christopeit T ， Albert A ， Leiros H S . Discovery of a novel covalent non- β -lactam inhibitor of the metallo- β -lactamase NDM-1 ［J］. Bioorganic & Medicinal Chemistry ， 2016 ， 24 （ 13 ）： 2947 - 2953 .

Khan N H ， Bui A A ， Xiao Yang ， et al . A DNA aptamer reveals an allosteric site for inhibition in metallo- β - lactamases ［J/OL］. PLoS One ， 2019 ， 14 （ 4 ）： e0214440 . https：//doi/org/10.1371/journal.pone.0214440 https://doi/org/10.1371/journal.pone.0214440 .

Sohier J S ， Laurent C ， Chevigné A ， et al . Allosteric inhibition of VIM metallo- β -lactamases by a camelid nanobody ［J］. The Biochemical Journal ， 2013 ， 450 （ 3 ）： 477 - 486 .

Yang Yanan ， Guo Yan ， Zhou Yonglin ， et al . Discovery of a novel natural allosteric inhibitor that targets NDM-1 against Escherichia coli ［J/OL］. Frontiers in Pharmacology ， 2020 ， 11 ： 581001 . https：//doi/org/10.3389/fphar.2020.581001 https://doi/org/10.3389/fphar.2020.581001 .

Thomas P W ， Cho E J ， Bethel C R ， et al . Discovery of an effective small-molecule allosteric inhibitor of new Delhi metallo- β -lactamase （NDM）［J］. ACS Infectious Diseases ， 2022 ， 8 （ 4 ）： 811 - 824 .

Huang Liwen ， Wong T F ， Cheng Qipeng ， et al . Inhibitor-dependent tolerance of new Delhi metallo- β -lactamase driven by single mutation-induced conformational changes ［J］. Journal of the American Chemical Society ， 2025 ， 147 （ 30 ）： 26389 - 26401 .

Walsh T R ， Weeks J ， Livermore D M ， et al . Dissemination of NDM-1 positive bacteria in the New Delhi environment and its implications for human health： An environmental point prevalence study ［J］. The Lancet Infectious Diseases ， 2011 ， 11 （ 5 ）： 355 - 362 .

Wade N ， Tehrani K H M E ， Brüchle N C ， et al . Mechanistic investigations of metallo- β -lactamase inhibitors： Strong zinc binding is not req uired for potent enzyme inhibition ［J］. ChemMedChem ， 2021 ， 16 （ 10 ）： 1651 - 1659 .

Yahiaoui S ， Voos K ， Haupenthal J ， et al . N -aryl mercaptoacetamides as potential multi-target inhibitors of metallo- β -lactamases （MBLs） and the virulence factor LasB from Pseudomonas aeruginosa ［J］. RSC Medicinal Chemistry ， 2021 ， 12 （ 10 ）： 1698 - 1708 .

Ling Zhuoren ， Farley A J M ， Lankapalli A ， et al . The triple combination of meropenem， avibactam， and a metallo- β -lactamase inhibitor optimizes antibacterial coverage against different β -lactamase producers ［J］. Engineering ， 2024 ， 38 （ 7 ）： 124 - 132 .

Lodise T P ， O’Donnell J N ， Balevic S ， et al . Pharmacokinetics of ceftazidime-avibactam in combination with aztreonam （COMBINE） in a phase 1， open-label study of healthy adults ［J/OL］. Antimicrobial Agents and Chemotherapy ， 2022 ， 66 （ 12 ）： e0093622 . https：//doi/org/10.1128/aac.00936-22 https://doi/org/10.1128/aac.00936-22 .

Shi Yanrong ， Wu Jichao ， Mi Wei ， et al . Ceftazidime-avibactam induced renal disorders： Past and present ［J/OL］. Frontiers in Pharmacology ， 2024 ， 15 ： 1329307 . https：//doi/org/10.3389/fphar. 2024.1329307 https://doi/org/10.3389/fphar.2024.1329307 .

van Helden S R ， Al Musawa M ， Bleick C R ， et al . Cefepime-taniborbactam： Ushering in the era of metallo- β -lactamase inhibition ［J］ . Pharmacotherapy： The Journal of Human Pharmacology and Drug Therapy ， 2025 ， 45 （ 7 ）： 448 - 461 .

浏览量

下载量

CSCD

文章被引用时，请邮件提醒。

提交

工具集

关联资源

Tet（X）家族介导的四环素耐药性及其抑制剂的研究进展

细胞外囊泡调控肿瘤机制及诊疗应用进展

零价铁材料处理酸性矿山废水的固体产物资源化利用研究进展

宁夏枸杞抗坏血酸过氧化物酶基因LbAPX1的克隆及耐盐功能分析

粉煤灰基土壤调理剂对盐碱地土壤-作物系统的影响评估

金属β-内酰胺酶及其抑制剂的研究进展

Research Progress on Metallo-β-Lactamases and Their Inhibitors

DOI：10.20176/j.cnki.nxdz.20260707

摘要

Abstract

关键词

Keywords

references